口腔微生物与头颈癌关系的研究进展

2021-2-5 10:02  来源:临床口腔医学杂志
作者:胡育曦 段开文 阅读量:4572

    人体不断地暴露在微生物细胞中,而口腔是数百万细菌的温床,据相关文献记载,口腔内有700多种细菌,其中至少有11个细菌门,70个细菌属,而口腔理想的生长环境,如37℃的稳定温度和6.5~7.5的pH值,以及保持细菌水分的唾液和营养物质向口腔内运输的条件,均为细菌的生长提供了稳定的生长环境,而它们的副产品如有毒代谢物的循环可能会导致癌症在远离特定微生物的地方发生或发展。此外,微生物可能会迁移到人体的其他部位,并与肿瘤的发展相关。

    头颈癌由一组影响黏膜衬里的恶性肿瘤组成,位于上呼吸消化道的不同解剖部位,包括鼻咽、鼻旁窦、口腔、口咽、喉咽和喉头。Tateda等首次提出咽峡炎链球菌可能参与了头颈癌的癌变过程。在过去的19年里,大量的证据表明,口腔微生物与头颈癌的发生和发展相关。因此,口腔微生物的研究有助于了解头颈癌的致病机制,是早期预防、诊断和治疗头颈癌的可能途径。本文就口腔微生物(细菌、真菌、病毒)与头颈癌关系的研究进展进行一综述,以期为头颈癌的预防、诊断和治疗提供参考。

    1.特定的口腔微生物与头颈癌

    1.1特定的口腔细菌与头颈癌

    1.1.1牙龈卟啉单胞菌

    是一种革兰氏阴性厌氧菌,是慢性牙周炎病变区或活动部位最主要的病原体,而健康龈沟内很少,它的存在与牙周炎治疗后复发或病情继续加重有关。大量的临床研究已经证明了牙龈卟啉单胞菌与多种口腔和全身性疾病(如阿尔茨海默病、胃肠道癌症和口腔癌)相关。致病菌细胞壁中的脂多糖能激活宿主免疫系统,促进宿主免疫细胞表达炎性细胞因子如IL-1β、IL-6、TNF-α等。IL-1β导致牙周局部炎症变化,IL-6刺激免疫抑制因子产生及激活JAK/STAT途径,促进细胞增殖和血管形成。牙龈卟啉单胞菌诱导DNA损伤及激活致癌信号通路,增强细胞的侵袭与迁移,促进口腔鳞癌的发生发展。

    Zhang等通过整合转录组分析上皮细胞与牙龈卟啉单胞菌相互作用中不同基因表达的研究表明,在感染牙龈卟啉单胞菌的上皮细胞中,有290个基因持续上调,发现了上调基因的生物学程序术语,包括凋亡过程的负调控和细胞增殖、迁移、血管生成的正调控。除了炎症信号传导途径外,与癌症中转录失调有关的途径也有所增加。结果还表明,牙龈卟啉单胞菌的感染可能通过慢性炎症导致口腔癌。细胞凋亡过程的负调节和癌症途径中的转录失调是导致感染发展过程中细胞生理变化的重要因素,这与牙周炎的发病机理和进展密切相关,甚至与口腔癌的发生有关。

    近年来,有研究显示牙龈卟啉单胞菌可能通过诱导慢性炎症、促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、增强细胞侵袭和免疫抑制等途径促进口腔癌的发生发展。Binder等利用牙周炎相关的致病菌建立小鼠模型进行实验,研究发现,牙周病原体牙龈卟啉单胞菌和具核梭杆菌通过TOLL样受体与口腔上皮细胞直接相互作用而刺激肿瘤发生。此外,口腔病原体刺激口腔鳞癌增殖并诱导与肿瘤发生有关的关键分子的表达。

    1.1.2具核梭杆菌

    是一种梭形专性厌氧革兰氏阴性条件致病菌,口腔坏疽性病变的主要病原菌。近年有研究显示,具核梭杆菌与牙龈卟啉单胞菌参与了口腔鳞癌的发生发展,可通过降低p53表达、诱导B7-H1表达、激活JAK1/AKT/STAT3信号通路和阻止P2X7嘌呤能受体与ATP结合,从而抑制细胞凋亡,增加患癌风险。Geng等通过具核梭杆菌感染口腔癌细胞引起DNA损伤的研究表明,细菌感染通过引起DNA损伤来影响基因组稳定性和完整性,从而增加了肿瘤发生和发展的可能性。

    Zhang等推测具核梭杆菌可能通过慢性炎症、细胞存活和侵袭、免疫抑制等途径促进口腔癌的发生发展。Al-Hebshi等在研究中发现,参与细菌迁移、鞭毛组装、细菌趋化和细菌脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)合成的基因在肿瘤中富集,而这些负责DNA修复及结合、嘌呤代谢、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成、核糖体生物生成和糖酵解/糖异生作用的基因与对照组显著相关。这是首次有流行病学证据证明具核梭杆菌和铜绿假单胞菌与口腔鳞癌有关。而在这些也门(Yemeni)的患者中,与口腔鳞癌相关的细菌在组成和功能上有很大的差异。这也表明具核梭杆菌亚种的致癌性可能有所不同。

    1.1.3齿垢密螺旋体

    口腔常居菌丛之一,是一种革兰氏阴性厌氧螺旋体,在正常口腔菌群中仅占一小部分,主要存在于菌斑的外表面,在一定条件下具有致病性。有研究发现口腔癌患者中齿垢密螺旋体的发生率较高,提示齿垢密螺旋体可能与口腔癌的发生有关。最近的几项临床研究表明,齿垢密螺旋体与口腔鳞癌和口咽鳞癌的发生密切相关。

    Nieminen等利用免疫组化染色,于29例口腔癌患者中检出19例有膜结合毒力因子类糜蛋白酶的蛋白酶(chymotrypsin-like proteinase,CTLP)。Kylma等通过免疫组化染色,分别在84/96(87%)HPV阴性的口咽鳞癌样本和78/105(74%)HPV阳性的口咽鳞癌样本中检测到齿垢密螺旋体CTLP。此外,齿垢密螺旋体CTLP与活动性舌鳞癌患者的肿瘤大小、浸润深度及TLR-7、TLR-9、C-MYC的表达相关。

    1.1.4链球菌属

    Shirazi等为评估细菌制剂作为癌症的生物标志物,发现链球菌属在口腔癌中显著变化。Tateda等通过PCR检测了217例头颈鳞癌DNA样本,其中包括68例口腔癌DNA样本,有217例(100%)发现了链球菌DNA序列。另一方面,通过PCR检测了8例牙龈涂片DNA样本,有8例(100%)发现了链球菌DNA片段。这些数据表明,上呼吸消化道的链球菌感染与头颈鳞癌的致癌作用有关。研究还认为,链球菌可能通过破坏口腔黏膜及诱发慢性炎症促进口腔癌变。

    Wang等研究发现,在不同分期的口腔鳞癌患者中,均观察到作用于咽峡炎链球菌的CD8+T细胞分泌的颗粒酶B增多。在口腔鳞癌患者中,链球菌反应性CD8+T细胞的程序性死亡受体-1(programmed cell death protein 1,PD-1)和T细胞免疫球蛋白-3(T cell immunoglobulin-3,TIM-3)表达水平显著低于非链球菌反应性CD8+T细胞。追踪原发性肿瘤切除后24个月的口腔鳞癌患者的临床结局发现,在未表现出肿瘤复发的患者中,唾液链球菌和轻链球菌反应性CD8+T细胞显著高于发生复发性肿瘤的患者。此外,在肿瘤复发的患者中,从原发性肿瘤切除到肿瘤复发之间的持续时间与唾液链球菌和轻链球菌反应性CD8+T细胞的高频呈正相关。链球菌反应性CD8+T细胞反应可能有助于口腔鳞癌患者的抗肿瘤免疫。

    1.2真菌与头颈癌

    念珠菌属是口腔菌群的常见成员,通常被认为是共生菌。然而,它们能引起一系列的机会性感染,称为念珠菌感染。近年来,念珠菌感染和头颈癌有关的迹象和证据逐渐增多。白色念珠菌仍然是分离出来的主要物种,事实上它有可能感染人体内的任何组织。然而,它主要存在于口腔和阴道黏膜。自从发现念珠菌感染引起的口腔白斑念珠菌病与口腔上皮异常增生有关以来,念珠菌感染便一直被认为与口腔的恶性发展相关。从感染组织中清除念珠菌后,上皮异常增生得到改善,这也支持了因果关系。一项评估癌前或癌症患者口腔病变样本中念珠菌存在情况的研究发现,只有使用修复体的念珠菌属寄生的受试者存在显著差异,并支持先前研究所提出的念珠菌属在口腔癌变和癌前病变中频繁存在的观点。

    口咽念珠菌病(oropharyngeal Candidiasis,OPC)是头颈癌患者中最常见的机会性真菌感染性疾病。Jahanshiri等为确定引起头颈癌患者OPC的念珠菌种类而进行研究,结果显示,引起OPC最常见的念珠菌物种是白色念珠菌(53.3%),其次是热带念珠菌(21.66%)、光滑念珠菌(15%)、乳酒念珠菌(5%)和都柏林念珠菌(1.66%)。

    1.3特定的病毒与头颈癌

    1.3.1EBV

    爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)被称为最广泛的致癌病毒之一,存在于许多鼻咽癌患者体内。EBV可在人体细胞中建立较长的生存期,产生多种参与细胞增殖调控的蛋白,尤其是病毒白介素10(vIL-10)和潜伏膜蛋白-1(latent membrane protein-1,LMP-1)。STAT3是JAK2/STAT3信号通路的成员,参与细胞分化、增殖和凋亡的调控,因此被定义为致癌基因。

    Ren等利用EBV阴性和阳性细胞系,以及JAK2/STAT3信号通路抑制剂AG490研究vIL-10在鼻咽癌中的作用,数据结果显示,与CD4+T细胞共培养时,C666-1组(EBV阳性组)CD4+T细胞中IL-6的浓度远高于CNE-1组(EBV阴性组)和对照组。癌细胞可以诱导CD4+CD25+TREG(调节性T细胞)的形成,EBV是一个强诱导剂。结果表明,EBV病毒产生的vIL-10通过鼻咽癌中的JAK2/STAT3信号传导途径来上调IL-6蛋白水平,从而促进癌细胞的增殖和G1期到S期的传递。此外,EBV可以诱导细胞毒性T细胞的形成,而vIL-10可以阻断细胞毒性T细胞的功能。

    1.3.2HPV

    人乳头状瘤病毒(human papilloma virus,HPV)是通过性行为获得的,过早的性行为以及大量性伴侣(包括口交伴侣和以前的生殖器疣)增加了HPV阳性口咽鳞癌的风险。有时HPV通过与其他病毒如EBV、HCV和多瘤病毒等的共同感染,在头颈癌中产生致病性作用。高风险HPV类型,包括HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV56、HPV58、HPV59和HPV68,可以诱发感染的黏膜上皮癌变,分别通过E6介导的P53蛋白的降解和E7介导的RB蛋白的降解来逃避细胞周期的检查点。

    E6/E7的表达常与病毒基因组整合到基因组不稳定的DNA区域有关,随后E2编码区破坏,E6/E7自身也发生失调。这使得HPV能够建立持续性感染并继续复制,虽然病毒蛋白已合成,但是因为受感染的上皮细胞是最后分化的,病毒不会产生病毒颗粒。这种由HPV引起的非生产性感染是诱导肿瘤发生的关键。

    1.3.3HCV

    乙型肝炎病毒(hepatitis B,HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C,HCV)是已知致癌的并与非霍奇金淋巴瘤的发展以及肝癌相关的病毒。Donà等进行了一项回顾性病例对照研究以探讨慢性HBV、HCV感染与头颈鳞癌之间的关系,结果表明HBV、HCV慢性感染与头颈鳞癌之间存在正相关。Mahale等在2004~2014年间进行了HCV与头颈癌关系的病例对照研究,结果发现HCV与非口咽(鼻咽除外)和HPV阳性口咽头颈癌有关。Rangel等在巴西进行的一项回顾性队列研究发现,与巴西普通人群相比,头颈癌患者的HCV感染率更高,认为HCV感染会增加头颈癌的风险,但HCV感染不会使头颈癌患者的预后恶化。

    Su等进行了一项基于台湾人群的队列研究,该研究评估了慢性病毒性肝炎感染患者口腔癌的风险,研究结果发现,单独的HCV与口腔癌的风险增加显著相关,但是,单独的HBV或HBV、HCV双重感染与口腔癌风险之间没有显著关联,这进一步说明了HCV而不是HBV感染是口腔癌的危险因素。

    2.结语

    肠道细菌感染在导致或促进胃肠道癌变方面具有重要作用,而口腔是微生物最易定植的人类解剖结构之一,应予以重视。自19世纪以来,内科医生和牙医一直在探索口腔疾病的局灶性感染理论,这可能会影响到远处的心血管、胃肠道及脑部等组织结构。牙周病和全身疾病之间的一些最受争议的关系,包括心血管疾病、不良妊娠结局、糖尿病和呼吸系统疾病。但由于培养微生物物种的难度,在高通量测序出现之前,约不足30%的人类微生物物种可在实验室中培养。Almstahl等进行的一项前瞻性研究,以分析接受放射治疗前、治疗期间以及治疗后6个月、1年和2年的头颈癌患者的舌部和颊部菌群变化;研究表明,尽管头颈部癌症的治疗有所改善,但在治疗过程中与口腔健康相关的微生物减少,黏膜病原体增加。

    治疗后2年,耐酸微生物(乳酸杆菌和念珠菌)增加,而酸敏感性微生物(奈瑟氏菌和具核梭杆菌)减少。头颈癌的形成和发展可能是由包括牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌、齿垢密螺旋体、链球菌属、念珠菌属、EBV、HPV和HCV在内的口腔微生物所引起的。在头颈癌中,一些流行病学和临床研究表明,口腔微生物群的改变可能与头颈癌的肿瘤发生有关。但是,口腔微生物是动态变化的,而目前多是集中于研究单一的一种微生物与肿瘤的关系,因此,可将研究集中于特定的一组微生物组合的变化与头颈癌之间的关系。

    然而,目前在组织培养或动物模型中缺乏直接证据来证实口腔微生物群在口腔癌中的致病作用。并且最近的研究结果仅突出了口腔细菌和病毒在肿瘤进展中的重要作用及其对肿瘤形成的贡献,而特定的口腔真菌与头颈癌方面的文献相对较少。尽管如此,仍然缺乏一个关于口腔微生物对肿瘤细胞的影响及其与肿瘤联系的整个过程的系统框架。此外,由于遗传和表观遗传的多样性,以及性别、性行为和危险因素等的差异,有必要对按性别和种族等分层的头颈癌放化疗进行临床试验研究。未来,需要多学科合作的方法来进一步了解口腔微生物与头颈癌形成和进展之间的关系。

编辑: 陆美凤

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